Vào cuối năm 1945, cụ Huỳnh Thúc Kháng nhận được điện của Chủ tịch Hồ Chí Minh mời ra Hà Nội nhận chức Bộ trưởng Bộ Nội vụ. Hôm đó, trời xứ Huế mưa và lạnh, cụ Huỳnh bèn điện trả lời Bác Hồ: "Thời tiết xấu, tôi chưa đi được và không thể nhận chức Bộ trưởng nhưng trước sau gì tôi cũng ra gặp Cụ". Vài ngày sau đó, Bác Hồ lại đánh cho cụ Huỳnh một bức điện thứ hai với nội dung: "Chúng tôi khẩn khoản mời cụ ra Hà Nội nhận chức Bộ trưởng Bộ Nội vụ!". Bức điện này, đích thân Hồ Chủ tịch và Võ Nguyên Giáp ký tên. Sau khi bàn bạc với vài nhân vật ở Huế, cụ Huỳnh quyết định đi và điện trả lời: "Tôi vừa nhận được điện thứ hai, tôi chuẩn bị trời tốt sẽ lên đường". Ngày 23 tháng Giêng Âm lịch (1946), Ủy ban Hành chính Trung bộ cho xe qua Tòa soạn Báo "Tiếng Dân" đưa cụ Huỳnh ra Hà Nội, cùng đi có hai người đi theo săn sóc cụ, trong đó có ông Nguyễn Xương Thái (người Quảng Nam), một Thư ký tin cậy của cụ
Đến Hà Nội, xe đưa cụ Huỳnh thẳng tới Bắc Bộ phủ (nay là Nhà khách của Chính phủ). Hồ Chủ tịch đi vắng, anh Hoàng Hữu Nam (tức Phan Bôi) - Thứ trưởng Bộ Nội vụ và vài người khác ra tiếp cụ. Sau khi dùng cơm tối, Hoàng Hữu Nam đưa cụ Huỳnh vào phòng Hồ Chủ tịch nghỉ. Đêm đó, cụ Huỳnh và ông Nguyễn Xương Thái nằm nghỉ trên giường của Hồ Chủ tịch.
Sáng hôm sau, khi rửa mặt xong, cụ Huỳnh đang ngồi uống trà thì Bác Hồ về. Bác bỏ gậy, bỏ mũ, ôm choàng cụ Huỳnh. Hai người đều ứa nước mắt. Câu nói đầu tiên của Bác Hồ với cụ Huỳnh là: "Tôi tưởng phải bỏ thây ở nước ngoài vì mấy chục năm tôi gặp không biết bao nhiêu là gian nan, nguy hiểm!". Cụ Huỳnh vừa khóc vừa nói: "Khi còn ở Côn Lôn, tôi cũng tưởng không có ngày phục vụ Tổ quốc, phục vụ dân tộc vì án tù chung thân. Nay gặp Cụ tôi hả lắm!". Hai người chuyện trò cùng nhau như những người bạn tri kỷ lâu ngày gặp lại. Độ một giờ sau, anh quản lý mời hai cụ dùng điểm tâm. Bác Hồ kéo ghế dựa có hai tay vịn mời cụ Huỳnh ngồi, còn Bác và ông Nguyễn Xương Thái ngồi trên chiếc giường tre. Món điểm tâm là xôi và bánh tráng nướng. Ăn uống xong, Bác Hồ bảo anh Hoàng Hữu Nam dọn phòng cho cụ Huỳnh ở lại ngay trên lầu Bắc Bộ phủ.
Chiều hôm sau, Bác Hồ nói chuyện lập Chính phủ với cụ Huỳnh: "Việc mời cụ ra nhận chức Bộ trưởng Bộ Nội vụ là ý kiến chung của tất cả các đảng phái, chứ không phải ý kiến riêng tôi, vì cụ ở lại trong nước, cụ biết rõ trình độ tiến bộ của đồng bào ba kỳ, đồng thời đồng bào ba kỳ đều tín nhiệm cụ!". Cụ Huỳnh trả lời: "Tôi ra đây là cốt gặp Cụ, chớ lúc này là lúc cần tăng gia sản xuất mà tôi không biết cầm cày, cầm cuốc; lại cần phải kháng chiến mà tôi lại không mang súng nổi. Cụ nên kiến nghị người trẻ thạo việc để trao nhiệm vụ thì hơn!". Bác nói: "Chính phủ có 10 Bộ, đã có 9 người nhận rồi, nay xin cụ nhận Bộ Nội vụ để Chính phủ ra mắt đồng bào gấp, vì Pháp đã đổ bộ ở Nam kỳ!". Cụ Huỳnh nói: "Tôi thấy ở các nước văn minh, khi không đủ người thì ông Thủ tướng kiêm đỡ một thời gian ngắn rồi tìm người thay thế sau, hoặc để ông Bộ trưởng nào đó kiêm đỡ hai Bộ". Bác Hồ nói: "Cụ vui lòng giúp tôi! Bây giờ tôi có việc phải đi, chúng ta sẽ gặp lại!".
Sáng hôm sau, Bác Hồ gọi riêng ông Nguyễn Xương Thái ra và nói: "Chú thưa với cụ Huỳnh, khi xưa làm quan là hưởng đỉnh chung, bây giờ chúng ta làm việc cho dân, cho nước, gọi là công bộc của dân. Chú cũng nói cụ biết là bọn Lư Hán còn đóng ở đây, chúng biết trong Chính phủ ta có một vị tiến sĩ văn chương như cụ, chúng cũng trọng. Cụ Huỳnh đã hy sinh nhiều, xin cụ hy sinh thêm. Nay mai sẽ có một Hội nghị liên tịch, các chính đảng sẽ mời cụ".
Tối hôm đó, ông Nguyễn Xương Thái thưa lại với cụ Huỳnh lời căn dặn của Hồ Chủ tịch. Cụ Huỳnh nói: "Từ bữa ra đây đến nay thấy công việc quá nhiều và thương Cụ Hồ vất vả. Đành rằng mình vẫn một lòng với Cụ, chờ nhận Bộ trưởng thì "Tiếng Dân" ra sao?". Ông Thái nói: "Tiếng Dân sẽ có Ban Quản trị mới thay cụ".
Một ngày sau đó, Hội nghị liên tịch họp ở Bộ Lao động có đủ các nhân vật, các chính đảng đến dự. Khi cụ Huỳnh tới, mọi người đều nồng nhiệt đón chào và cười đùa vui vẻ. Bác Hồ ra tiếp cụ Huỳnh và nhắc ngay đến việc lập Chính phủ, rồi yêu cầu cụ Huỳnh nhận chức Bộ trưởng Bộ Nội vụ. Cụ Huỳnh trả lời và cũng nói lại những ý kiến mà cụ đã nói hôm trước và nói thêm nếu Chính phủ cần thì cụ xin tạm nhận Bộ Nội vụ một thời gian. Cả Hội nghị vỗ tay nhiệt liệt hoan nghênh.
Tại kỳ họp đầu tiên ngày 02-03-1946, Quốc hội thông qua danh sách Chính phủ liên hiệp kháng chiến do Hồ Chủ tịch đề nghị, trong đó cụ Huỳnh Thúc Kháng được mời giữ chức Bộ trưởng Bộ Nội vụ. Khi giới thiệu danh sách Chính phủ để Quốc hội thông qua, Bác nhấn mạnh: "Giữ chức Bộ Nội vụ: Một người đạo đức danh vọng mà toàn thể quốc dân ai cũng biết đó là cụ Huỳnh Thúc Kháng!". Sau đó ít lâu, cụ Huỳnh còn được bầu làm Hội trưởng Hội Liên hiệp Quốc dân Việt Nam.
Từ khi ra Hà Nội, Huỳnh Bộ trưởng và Bác Hồ như những người bạn tri kỷ của nhau. Bác luôn hỏi han, săn sóc sức khỏe của cụ Huỳnh. Có miếng gì ngon Người cũng mời cụ cùng dùng. Có lần, Bác được người chị ruột là bà Nguyễn Thị Thanh đem từ quê nhà xứ Nghệ An ra cho một chai tương Nam Đàn, Bác đã mời cụ Huỳnh đến để dùng cơm, cùng thưởng thức hương vị quê hương. Lại có lần, nhân dân Thái Bình gửi biếu Người hai chai mắm tôm đặc sản. Bác cũng viết thư gửi biếu cụ Huỳnh một chai. Tấm lòng đó của Người đã làm cho cụ Huỳnh muôn phần yêu mến. Trong cuộc sống đời thường cụ Huỳnh và Bác đôi lúc cũng hóm hỉnh với nhau. Vào năm 1946, khi gặp Bác, cụ Huỳnh ứng tác hai câu thơ để "nhắc nhở" Bác: "Năm mươi sáu tuổi vẫn chưa già - Cụ ông thì thấy, cụ bà thì không?". Bác Hồ chỉ cười không nói gì. Thế rồi trong chuyến sang Pháp năm ấy trong các điện văn gửi về Việt Nam, Bác có bài thơ riêng gửi cụ Huỳnh như sau:
"Nghĩ chẳng ra thơ để trả lời
Nhớ cụ Huỳnh lắm, cụ Huỳnh ơi!
Non sông một gánh chung nhau gánh
Độc lập xong rồi cưới vợ thôi!".
Sau ngày hiệp định sơ bộ 06-03-1946, được ký kết giữa Chính phủ ta và Chính phủ Pháp, một hôm Bác nói với cụ Huỳnh: "Lư Hán sắp về nước mà bên Tàu họ còn trọng câu đối, trướng lắm, Cụ nghĩ cho 4 chữ để Chính phủ thêu bức trướng tặng Lư Hán!". Cụ Huỳnh ứng khẩu đọc ngay 4 chữ: "Bắc phương chi cường". Bác Hồ khen: "Hay! Hay lắm!", "Bắc phương chi cường" nghĩa là: "Người mạnh phương Bắc" nhưng thâm ý của câu này là chữ "cường", còn một chữ nữa tùy chữ thứ 5 lắp vào (ví dụ như: địch, di, tặc...) thì ý nghĩa câu trên sẽ khác đi!
Trong bữa tiệc Chính phủ ta đãi Lư Hán, y ngỏ ý nhờ Bác Hồ xin "Huỳnh tiến sĩ một bài thơ làm kỷ niệm!". Khi Bác Hồ đề nghị, cụ Huỳnh bèn bảo người phục vụ đem bút lông, giấy trắng, mực xạ đến rồi tự tay cụ làm ngay một bài thơ chữ Hán đưa cho Bác. Bác Hồ đọc rồi đưa cho Lư Hán. Lư Hán đọc và không ngớt lời khen tài làm thơ xuất thần của Huỳnh Bộ trưởng. Lư Hán lại xin thêm một bài nữa. Cụ Huỳnh lại hạ bút làm bài thơ thứ hai rồi đưa cho Bác Hồ xem trước khi Người chuyền tay cho Lư Hán. Lư Hán cứ tấm tắc khen hay và trao cả hai bài thơ cho Tiêu Văn người phụ tá của mình đứng cạnh xem. Đến lượt Tiêu Văn lại khen hay và đề nghị xin thêm Huỳnh Bộ trưởng một bài thơ nữa để trở thành "bộ tam thi". Không nề hà, cụ Huỳnh làm tiếp bài thứ ba (Ông Đặng Thai Mai sau này cho biết, ông Tôn Quang Phiệt lúc đó đã chép lại nguyên văn ba bài thơ này).
Sáng ngày 31-05-1946, Chủ tịch Hồ Chí Minh rời Hà Nội đi thăm hữu nghị nước Pháp theo lời mời của Chính phủ Pháp. Hồ Chủ tịch ủy nhiệm cụ Huỳnh làm Quyền Chủ tịch nước trong thời gian Người đi vắng. Tại sân bay Gia Lâm hôm ấy đông nghẹt người ta tiễn. Bác đi một vòng chào các đại biểu và đồng bào. Trước khi lên máy bay, Bác có nói với Huỳnh Bộ trưởng: "Tôi có việc phải đi, mọi việc ở nhà đều có cụ!". Rồi Người trao cho Huỳnh Bộ trưởng sáu chữ: "Dĩ bất biến ứng vạn biến" (Nghĩa là lấy cái không biến đổi, kiên định vững vàng của mình để ứng phó với muôn vàn sự biến đổi). Sau đó, Huỳnh Bộ trưởng đã coi đây là một phương châm hành động để đối phó với tình hình trong nước.
Khi Hồ Chủ tịch đi rồi, tình hình trong nước vô cùng phức tạp. Bọn Tàu Tưởng đứng sau bọn Việt Nam Quốc dân đảng âm mưu lật đổ chính quyền non trẻ của ta. Trong thời gian này, với tư cách là Quyền Chủ tịch nước, cụ Huỳnh đã kiên quyết xử lý vụ Ôn Như Hầu. Hôm ấy, cụ Huỳnh cùng ông Võ Nguyên Giáp đến căn nhà số 7 phố Ôn Như Hầu, trụ sở của bọn Việt Nam Quốc dân đảng. Tại đây, cụ đã chứng kiến một sự thật rùng rợn: Bọn Quốc dân đảng tổ chức bắt cóc và giết người để tống tiền hoặc giết hại cán bộ ta. Chúng lập hẳn một bộ máy khủng bố và giết người: Phòng tra điện, kìm, búa, phòng thí nghiệm hóa chất để chế thuốc mê, thuốc độc... Trên tường còn loang lổ nhiều vết máu, sau vườn công an ta đào lên 7 xác chết. Hai người bị bắt cóc đêm trước để đòi tiền chuộc lập tức được giải thoát... Cụ Huỳnh hết sức phẫn nộ trước những hành động dã man đó của bọn côn đồ tự nhận là kế thừa truyền thống anh hùng trong cuộc khởi nghĩa Yên Bái. Cụ ra lệnh bắt giam tất cả bọn chúng để trị tội.
Vài ngày sau,mấy người trong Việt Nam Quốc dân đảng kéo tới Bắc Bộ phủ xin gặp cụ Quyền Chủ tịch để thanh minh cho đường lối "cách mạng" của mình. Khi cán bộ vào báo cáo, cụ Huỳnh hỏi ngay: "Chúng nó đâu?". Lập tức cụ chống gậy đi ra. Vừa nhìn thấy bọn họ đến cầu thang, cụ chỉ gậy vào mặt quát to: "Đồ kẻ cướp! Đồ vô lại! Quốc gia gì? Dân tộc gì lũ chúng mày!". Rồi cụ tức giận quay lưng trở về nơi làm việc của mình.
Tại kỳ họp Quốc hội lần thứ 2 (tháng 11-1946), sau khi ông Cù Huy Cận - Thứ trưởng Bộ Nội vụ, trả lời các câu hỏi chất vấn của các đại biểu Quốc hội về việc bắt giam và truy tố mấy đại biểu của Việt Nam Quốc dân đảng đã trực tiếp hay gián tiếp tham gia vào vụ bắt cóc tống tiền ở phố Ôn Như Hầu, Huỳnh Bộ trưởng đã phát biểu: "Nước nhà đã vượt qua được nhiều khó khăn đó là nhờ công lao của Hồ Chủ tịch, nhưng trong nước còn có những việc không hay đó là nỗi của tôi!".